Lega per la Neurofibromatosi 2 Onlus
Neurofibromatosi 2

La Schwannomatosi


E’ una malattia rara, genetica, tumorale.

Ha il codice di esenzione per l’Italia RBG010, in condivisione con la Neurofibromatosi di tipo 2, che costituisce la malattia in diagnosi differenziale, e con la Neurofibromatosi di tipo 1.
Ha il codice internazionale Orpha 93921

E’ causata dalla mutazione di un gene oncosoppressore tumorale posto sul braccio lungo del cromosoma 22. Ne consegue lo sviluppo di “schwannomi”, tumori a carico del sistema nervoso centrale e periferico, cosiddetti in quanto le cellule tumorali sono cellule di Schwann, cellule di rivestimento delle guaine nervose.

Gli schwannomi si localizzano nella maggior parte dei casi ai nervi periferici, come tumefa-zioni sottocutanee visibili o palpabili, a livello delle radici spinali ed ai nervi cranici, so-prattutto a carico del trigemino (Merker 2012).
Aumentano lentamente di volume, sviluppandosi all’esterno dei nervi, in posizione eccentrica. Comprimono i fasci nervosi o li dislocano contro strutture circostanti creando danni neurologici, meno gravi rispetto agli schwannomi della Neurofibromatosi 2.

Sono invece presenti caratteristicamente dolori intensi, di tipo neuropatico, spesso urente o a tipo scossa elettrica, punture di spillo, circoscritti o diffusi. Manca una netta relazione tra dolore e numero di tumori, dimensioni e localizzazioni (Mac Collin 2005, Merkel 2012).
Il dolore si può scatenare al minimo trauma o pressione sulla zona corporea ove è localizzata la massa tumorale, tanto da aver fatto coniare il nome “malattia della carezza dolorosa”.
Persino il contatto con i vestiti o le lenzuola del letto possono scatenare intensa sintomatologia dolorosa.

Di solito sono distribuiti in modo irregolare. In un terzo dei pazienti sono circoscritti ad un singolo arto o a segmenti contigui del midollo spinale o addirittura a metà corpo (Mac Collin1996, Merkel 2012).

Sono tumori di per sé benigni (Carter 2012) ma con un’alta morbosità soprattutto a causa dei forti dolori, resistenti alle terapie antalgiche.(Hanemann 2006, Merker 2012).

La schwannomatosi si manifesta solitamente dopo i 30 anni di età, senza predilezione di razza o di sesso.
L’incidenza è diversa nei vari lavori: tra 1/25000 - 1/40.000, simile a quella della NF2 (Mac Collin 2005) e tra 1/40000-1/70000 (Koontz 2013).
L’aspettativa di vita è nella norma (Mc Collin 2005, Hanemann 2006), con trasformazione maligna dei tumori- riportata finora in pochi casi (Woodruff 1994; Nayler 1996; Mc Menamin 2001).

La mutazione genetica responsabile della schwannomatosi è ereditaria, con trasmissione autosomica dominante solo nel 15-25% dei casi dei casi (Evans 1997, Golzalvo 2011). Nei restanti casi insorge in modo sporadico (Evans 1997; Antinheimo 2000; Mac Collin 2005; Merker 2012).

La Storia


Era stata descritta inizialmente come “neurofibromatosi di tipo 3” (Nimura 1973). Si pensava infatti che fosse una variante della neurofibromatosi 2 per la notevole sovrapposizione clinica, in quanto anche in questa sono presenti schwannomi multipli. A differenza della NF2 mancava però assolutamente il coinvolgimento del nervo acustico vestibolare (Huang 2004) e ciò ha condotto gli studiosi a considerarla una malattia a sé stante e a denominarla “Schwannomatosi”. E’ stato così abbandonato il nome precedentemente usato “neurofibromatosi di tipo 3”, inesatto in quanto non sono mai presenti neurofibromi (Purcell 1989).E’ obsoleto anche il termine “Neurilemmomatosi” derivato da “neurilemmomi” ( vecchio sinonimo di “schwannomi”).



* 1) pazienti NF2 con iniziale schwannoma vestibolare unilaterale hanno alto rischio di svilupparlo in seguito anche all'altro orecchio, particolarmente se hanno meno di 18 anni al momento della diagno-si.
I primi lavori clinici sono stati pubblicati nel 1996 da Mac Collin e da Evans nel 1997. Man mano che negli anni successivi sono stati riportati casi in letteratura si è delineata sempre meglio sul piano clinico: oltre a schwannomi sono stati descritti meningiomi, soprattutto a livello della falce cerebrale (Van den Munckhof 2012) e casi di schwannoma monolaterale del nervo acustico (Smith 2012, 2015,2016, Wu 2015, Metha 2016).

Ciò ha reso meno netta la differenza clinica con NF2.
Se ne distingue comunque per la frequenza e la localizzazione degli specifici tipi tumorali e per l’assenza degli altri segni clinici specifici della Neurofibromatosi 2:in primis schwannoma vestibolare bilaterale ed ependimomi, poi cataratta, mononeuropatia, polineuropatia, placche cutanee e macchie caffelatte (Mac Collin 1996,2003; Evans 1997; Blakeley 2016).

La Genetica


I primi studi genetici delle cellule tumorali schwannomatose avevano evidenziato mutazioni somatiche del gene NF2, variabili, a cui non corrispondevano mutazioni germinali nei leucociti circolanti (Jacoby 1997, Kaufman 2003). Ciò indicava un coinvolgimento non primario del gene NF2 nella patogenesi della schwannomatosi (Mac Collin 2003).

Negli anni successivi sono stati identificati 2 geni oncosoppressori risultati specifici della SCHW, entrambi presenti nel braccio lungo q del cromosoma 22 ed in posizione più prossima al centromero rispetto al gene NF2: il gene SMARCB1 (detto anche INI1), posizione 22q11.23, scoperto da Hulsebos nel 2007 ed il gene LZTR1, in posizione 22q11.21, scoperto da Piotrowski nel 2014.
Entrambi i geni sono stati identificati per lo più nei casi di SCH familiare: il gene SMARCB1 nel 40-50% dei casi familiari e nell’8-10% dei casi sporadici (Sestini 2008, Smith 2012)

Presumibilmente in futuro altri geni potrebbero essere identificati.

Esistono variazioni cliniche correlate al gene coinvolto:
  1. i meningiomi sono stati finora riportati nella schwannomatosi SMARCB1 associata (Bacci 2010, Chistiians 2011)
  2. lo schwannoma vestibolare è stato riportato in 5 pazienti con mutazione LZTR1 (Smith 2012, 2015, 2016, Gripp 2017), in una famiglia con mutazione SMARCB1 (Wu 2015) e in un paziente senza mutazioni SMARCB1 o LTZR1 (Metha 2016)


Tumorigenesi


La schwannomatosi è paradigmatica di una sindrome da predisposizione tumorale causata dalla necessaria concomitante mutazione di due o più geni oncosoppressori.
Le mutazioni bialleliche del gene SMARCB1 o del gene LZTR1 non sono però sufficienti alla crescita tumorale, in quanto anche il gene NF2 è spesso inattivato secondo il modello detto “ four -hit, three-step”. (SestiniR 2007, Hulsebos 2007, Piotrowski 2014, Smith 2015).
  • Primo hit e primo step: mutazione germinale SMARCB1/LZTR1
  • Secondo e terzo hit, secondo step: perdita di parte del braccio lungo q (LOH loss of heterogenicity) che coinvolge sia il gene wild SMARCB1/LZTR1 che il gene NF2
  • Quarto hit, terzo step: mutazione somatica del secondo allele NF2, posto sull’allele che presenta la mutazione germinale SMARCB1/LZTR1
In conclusione si ha una inattivazione biallelica sia di SMARCB1/LZTR1 che del gene NF2.

Diagnosi Strumentale


Risonanza Magnetica: gli schwannomi si presentano come multiple masse discrete, ben definite, rotonde-ovalari, a bassa o intermedia intensità di segnale nelle sequenze T1 pesate e con aumento di intensità di segnale nelle sequenze T2 e STIR dopo gadolinio come mezzo di contrasto.

Potendo gli schwannomi essere disseminati in tutto il corpo, la tecnica ideale è la RM Whole Body con indagine contemporanea di capo, tronco, arti superiori ed inferiori. E’ però costosa per cui purtroppo ad oggi non viene utilizzata né per lo screening che il follow up.

Presa in Carico e Follow Up


  1. osservazione, con risonanza magnetica, di solito annuale. Il follow up deve essere regolare e continuo dal momento che la crescita delle lesioni è imprevedibile e possono insorgere nuove lesioni nel corso degli anni (Huang 2004, Lu Emerson 2009).
  2. terapia del dolore. Non vi è un farmaco efficace nel 100% dei casi. Non si conosce l’eziopatogenesi del dolore e forse per questo motivo non vi è approccio standardizzato tra i clinici sulle terapie antidolorifiche: si usano farmaci antiepilettici, quali gabapentin, pregabalin, farmaci antidepressivi, amitriptilina, nortriptilina, duloxetina e farmaci per la stabilizzazione dell’umore, lamotrigina, valproato. Non è chiaro se questi ultimi modulino direttamente i meccanismi del dolore o agiscano trattando l’ansia e la depressione correlati al dolore cronico.
  3. studi elettrofisiologici, quali elettromiografia e velocità di conduzione del nervo in caso di deficit neurologici (Kwon 2015).
  4. intervento di rimozione chirurgica, riservati ai casi di compressione del midollo spinale o per sintomi invalidanti. Non sono privi di rischi per lesioni iatrogene al nervo coinvolto dallo schwannoma e non garantiscono la scomparsa dei dolori. Al contrario in alcuni casi si osserva addirittura peggioramento dei dolori.
Non vi è ruolo per la radioterapia o la chemioterapia.

Istologia


Tipicamente il tessuto tumorale presenta zone ad alta cellularità con minimo stroma (pattern cosiddetto “Antoni A”) con nuclei fusiformi spesso disposti a palizzata e separati da aree prive di nuclei (“corpi di Verocay”) e zone a bassa cellularità con stroma mixoide più disorganizzato (pattern cosiddetto “Antoni B”). Immunoistochimica: positività per la proteina S-100

Diagnosi


I primi criteri diagnostici sono stati pubblicati nel 2005 da Mac Collin e da Baser nel2006, sulla base della “International Consensus Conference on Schannomatosis” promossa dalla Children’s Tumour Fondation in USA. Si basavano esclusivamente sulla presenza di schwannomi multipli e sull’assenza dello schwannoma acustico vestibolare.
La diagnosi era definita dalla “presenza di 2 o più schwannomi non intradermici in pazienti di età superiore a 30 anni, in assenza sia di schwannomi vestibolari bilaterali che di mutazione costituzionale del gene NF2”.

La scoperta successiva del gene SMARCB1 e del gene LZTR1 ed il riscontro clinico di meningiomi e schwannoma acustico monolaterale hanno modificato i criteri diagnostici (Plotkin 2013, Ostrow 2016):

Diagnosi molecolare
due o più schwannomi o meningiomi confermati istologicamente con indagine genetica positiva su due tumori per 22qLOH (Loss of heterozygosity sul braccio lungo q del cromosoma 22) + 2 differenti mutazioni NF2 somatiche

oppure

Uno schwannoma o meningioma confermato istologicamente e mutazione germinale SMARCB1 o LZTR1

Diagnosi clinica
  1. due o più schwannomi non intradermici, di cui uno confermato istologicamente, in assenza di schwannoma vestibolare bilaterale.
    (NB alcuni pazienti con schwannomatosi possono presentare uno schwannoma vestibolare monolaterale o meningiomi multipli);
  2. uno schwannoma confermato istologicamente o un meningioma intracranico e un parente di primo grado affetto da schwannomatosi.

Diagnosi differenziale con la Neurofibromatosi 2


Occorre sospettare la schwannomatosi in caso di schwannomi multipli non intradermici, con forti dolori. Al contrario è possibile escludere categoricamente la schwannomatosi in caso di mutazione germinale NF2 o familiare di primo grado con NF2, così come in caso di schwannomi circoscritti in un’area sottoposta a pregressa terapia radiante (Plotkin 2013).

La diagnosi corretta è difficile nei casi con schwannoma vestibolare monolaterale e con test genetico su sangue negativo per NF2. Occorre fare indagine genetica su sangue e su diversi campioni tessutali prelevati dai tumori per la ricerca dei geni NF2, SMARCB1 e LZTR1con tecnica Sanger, NGS (next-generation sequencing) e MLPA (multiplex-ligation-dependent probe amplification) Castellanos 2015, Smith 2017.
Alcuni pazienti con NF2 a mosaico in giovane età possono trovarsi in questa situazione clinica e in assenza di una diagnosi molecolare su tessuto tumorale solo la comparsa in epoca successiva di altri criteri specifici NF2 permetterà la diagnosi NF2.

Lo spettro clinico della schwannomatosi continua ad espandersi man mano che nuovi casi vengono riportati nella letteratura internazionale. Le ricerche sono agevolate dal fatto che i principali studiosi della malattia a livello mondiale hanno creato un apposito registro per la raccolta dei dati: International Schwannomatosis Registry www.schwannomatosis.org.

L’Italia è rappresentata dalla prof. Laura Papi dell’Università di Firenze.


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